Laktoni v rastlinah in prehranskih dopolnilih - vrste, lastnosti in medicinski vidiki

Tako kot v našem telesu krožijo številne snovi, ki vplivajo na zdravje, enako velja za rastline. Številne sestavine rastlin pozitivno vplivajo ne le nase, temveč tudi na nas, ko jih uživamo. Sestavine, kot so polifenoli, flavonoidi, alkaloidi in steroli, so dobro znane. O laktonih se govori manj, vendar to ne sme zmanjšati njihovih lastnosti. Znanstveniki se že dolgo zgledujejo po laktonih in razvijajo nova zdravila, ki pomagajo bolnikom pri številnih boleznih. Tudi v nekaterih zelo priljubljenih prehranskih dopolnilih, kot sta ginko biloba ali ašvaganda, najdemo laktone, ki so odgovorni za njihove učinke na zdravje. V tem članku bomo obravnavali, katere vrste laktonov najdemo v naravi, kje se pojavljajo in za kaj so odgovorni ter kaj lahko od njih pričakujemo v prihodnosti. Preberite do konca!

• Kaj so laktoni? Opredelitev in lastnosti
• Primeri naravnih laktonov, ki se uporabljajo v prehranskih dopolnilih
• Razdelitev in razvrstitev laktonov
• Industrijska uporaba laktonov
• Povzetek

Kaj so laktoni? Opredelitev in lastnosti

Laktoni so biološko aktivne spojine, ki jih najdemo v številnih rastlinah, pa tudi v glivah, bakterijah, morskih spužvah in drugih organizmih. Mnoge med njimi so aromatične snovi, ki rastlinam dajejo vonj in včasih tudi okus. Vendar pa niso tako majhni in hlapljivi kot snovi, ki jih vsebujejo eterična olja. V njih so lahko le majhne količine laktonov, saj je njihova masa malenkost prevelika, da bi med destilacijo učinkovito prešla. Namesto tega lahko aromo laktonov uživamo tako, da namesto destiliranih izberemo absolutna (npr. jasmin) ali stisnjena eterična olja (npr. bergamotka).

Kemijsko jih lahko uvrstimo med intramolekularne ciklične estre hidroksi kislin z različnimi velikostmi obročev[1]. Zaradi stabilnosti obročne strukture so najpogostejši γ- in δ-laktoni s pet- in šestčlenskimi obroči. Grške črke se uporabljajo samo za označevanje velikosti laktonskega obroča. Tako imajo na primer vsi γ-laktoni petčlenske obroče, vsi ε-laktoni pa sedemčlenske obroče.

Spojine z laktonskim fragmentom imajo lahko povsem drugačne ogljikove skelete in jih lahko uvrstimo v različne razrede spojin, kot so seskviterpenski laktoni, kumarini ali laktoni s steroidnim skeletom.

Kemijski skeleti so zaporedoma α-, β-, γ-, δ-laktoni.

Najmanjše spojine v tem razredu so α-, β-, γ-, δ- in ω-laktoni. Vsebujejo 3-, 4-, 5-, 6- in 7-članske obroče. Visoka stabilnost laktonskih obročev določa široko razširjenost γ- in δ- laktonov v naravi. Ocenjuje se, da se v naravi pojavlja več kot 3000 γ-laktonov. Po drugi strani pa lahko α-laktone dobimo le sintetično[2].

Zaradi raznolikosti je to izjemno zanimiva skupina, ki ima številne pomembne kemijske in biološke lastnosti[1]. Med temi dejavnostmi se najpogosteje omenjajo naslednje:

• citotoksične,
• protivnetno delovanje,
• antimalarične,
• protivirusne,
• protimikrobne.

Laktoni in njihovi derivati veljajo za kandidate za zapolnitev vrzeli v farmakologiji, ki je nastala zaradi širjenja patogenih bakterij, odpornih na običajne antibiotike. Pri tem velja omeniti, da so laktoni v medicini prisotni že dolgo časa. Na primer antibiotik eritromicin ima poleg drugih funkcionalnih skupin še 14-členi laktonski obroč.

Primeri naravnih laktonov, ki se uporabljajo v prehranskih dopolnilih

Začnimo s praktičnimi informacijami, tj. katere laktone lahko jemljete v obliki prehranskih dopolnil, da boste resnično vplivali na svoje zdravje. Razvrstitev in kemijske podrobnosti boste izvedeli v nadaljevanju tega članka.

Terpenski laktoni

Izvlečki ginka bilobe so eden glavnih virov laktonov v prehranskih dopolnilih. Standardni izvlečki so standardizirani tako, da vsebujejo 6 % terpenskih laktonov. Ti laktoni so sestavljeni iz bilobalida in ginkgolidov, glavnih aktivnih snovi v ginku, ki so odgovorne za večino njegovih zdravstvenih lastnosti[3]. Ginkgolidi so diterpenski laktoni, medtem ko je bilobalid triterpenski lakton (natančneje seskviterpenski trilakton). Ginkgolidi predstavljajo 3,1, bilobalid pa 2,9 odstotne točke v skupnem naboru laktonov.

Vitanolidi

To je glavna skupina aktivnih snovi v znani adaptogeni rastlini Vitania sluggishis, znani kot ašvaganda. Njena glavna domena je adaptogeno delovanje, tj. povečanje odpornosti na stresne razmere. Vendar je spekter delovanja, ki spodbuja zdravje, veliko širši.

Vitanolidi so skupina naravno prisotnih laktonskih triterpenoidov[4]. Zdravju koristne lastnosti laktonov iz ašvagande so tako dragocene, da jih poskušajo številni sintetizirati in ustvariti derivate s še večjim potencialom.

Artemizinin

Artemizinin je seskviterpenski lakton, izoliran iz pelina(Artemisia annua). Uporablja se v prehranskih dopolnilih za podporo imunskega sistema in kot protivnetno sredstvo.

Glede na študije je artemizinin učinkovit tako proti na zdravila odpornim kot proti cerebralnim sevom Plasmodium falciparum, ki povzročajo malarijo[5].

V družini rastlin aster, zlasti v vrstah iz rodu Artemisia, je še veliko več različnih seskviterpenskih laktonov[6], ne le artemisinin. Protimikrobno delovanje seskviterpenov je lahko povezano s spremembami v sintezi beljakovin, spremenjeno prepustnostjo celic ali interakcijo s fosfolipidi celične stene, ki motijo celovitost membrane[1].

Ekdisteroidi

Rastline, kot so Ajuga turkestanica, Leuzea carthamoides ali Spinacia oleracea (tj. navadna špinača), vsebujejo ekdisteroide, ki imajo laktonsko strukturo. Primera sta ajugalakton ali kartamosteron[7].

Grafični vir - doi: 10.1016/B978-0-444-63473-3.00005-8.

Kavalaktoni

To so aktivne snovi, ki jih vsebuje metistinski poper ali kava kava. Na Poljskem kava kava žal ni odobrena za uporabo v živilskih izdelkih, v ZDA pa je na primer mogoče kupiti izvlečke kava kave v kapsulah s standardiziranimi kavalaktoni[8]. Med njimi je veliko različnih snovi, vendar jih kot glavne navajamo 6 - njihova ogrodja so prikazana na spodnji grafiki.

Vir grafike - doi: 10.3390/nu12103044

Monakolin K

Kemijsko ima monakolin K laktonsko strukturo, ki vsebuje estrski obroč. Njegovo delovanje je analogno sintetičnim statinom in ko se pretvori v aktivno kislinsko obliko, postane zaviralec encima, odgovornega za sintezo holesterola v telesu (je zaviralec HMG-CoA reduktaze)[9]. Odbor EFSA je menil, da je monakolin K v laktonski obliki enak lowastatinu, učinkovini v več zdravilih, odobrenih za zdravljenje hiperholesterolemije v EU. Zato so predpisi omejili dovoljen dnevni vnos monakolina K iz prehranskih dopolnil na odmerke, manjše od 3 mg.

Razdelitev in razvrstitev laktonov

Na kratko bomo obravnavali najštevilčnejše in najpogostejše skupine laktonov.

[to poglavje je nekoliko dolgočasno, vendar so bile na kratko vključene kemijske informacije, tu pa je velika nasičenost z značilnimi ključnimi besedami; naredil bi ga v obliki padajoče harmonike, tako kot so narejeni oddelki faq].

γ-laktoni

To so petčlenski laktoni. γ-laktoni so prisotni v strukturi več naravnih proizvodov, kot sta γ-nasičeni butirolakton in α-β-nenasičeni butenolidi. Butenolidi imajo zanimive biološke lastnosti, na primer[2]:

• 3-metil-2H-furo[2,3-c]piran-2-on izkazuje močno herbicidno delovanje,
• flupiradifuron je učinkovit insekticid,
• rubrolidij M in bazidalin imata protirakave lastnosti,
• 5-oktilfuran-2(5H)-on deluje proti obraščanju.

Butenolidi in butirolaktoni so znani tudi po svojem značilnem vonju, zaradi česar se pogosto uporabljajo v živilski in parfumski industriji.

δ-laktoni

Šestčleni laktoni. V naravi so zelo razširjeni. Tako kot γ-laktone lahko tudi δ-laktone razdelimo na nasičene in α-β-nenasičene laktone, pri čemer so slednji najpogostejši. Fragment δ-laktona je pogost v več naravnih spojinah z različnimi biološkimi aktivnostmi[2], kot so npr:

• inhibicija proteaze HIV,
• indukcija apoptoze (goniotalamin in rasfonin),
• antilevkemično delovanje (diktiopiron C),
• protirakavo delovanje (pironetin),
• leišmanicidno,
• tripanicidno,
• protiglivično (argentilakton),
• protimikrobno delovanje,
• protivnetno.

Srednje veliki laktoni

Ti laktoni vsebujejo obroče z 8 do 11 členi. V naravi je največ desetčlanskih dekalaktonov. Med naravnimi 8-članskimi laktoni razlikujemo oktalaktone A in B. Imajo potencialno citotoksično delovanje proti celicam melanoma in kolorektalnega tumorja. Cefalosporolidi in solandelaktoni so drugi primeri naravnih 8-članskih laktonov[2].

Oksilipini, haliholakton, neohaliholakton in topsentolidi so nekateri predstavniki 9-članskih laktonov. Sedem topsentolidov (A1, A2, B1, B2, B3, C1 in C2) je pokazalo zmerno citotoksično delovanje na človeške rakave celične linije. Dilaktoni z antimicinom so znani po svojih antibiotičnih in antimikotičnih lastnostih ter sposobnosti, da povzročijo apoptozo rakavih celic. Dekalaktoni ali nonanolidi so najbolje raziskani naravni srednje veliki laktoni in imajo različne biološke lastnosti. Dekaestrin odlikuje zaviralni učinek na biosintezo holesterola.

Ftalidi

Ftalidi so biciklične molekule, ki nastanejo s kombinacijo γ-laktona in benzenovega obroča. So pomembne organske molekule, ki jih proizvaja več rodov rastlin iz družine Apiaceae. Te spojine najdemo tudi v družinah Asteraceae, Acanthaceae, Amaranthaceae in Magnoliaceae.

Ta razred spojin proučujejo že od 18. stoletja, v literaturi pa so številna poročila o njihovi raznoliki etnobotanični uporabi in bioloških aktivnostih. Na primer:

• (S)-3-n-butilftalid se trži kot antikonvulzivno zdravilo za zdravljenje možganske ishemije,
• izopestacin ima protiglivične in antioksidativne lastnosti,
• fuscinarin ima anti-amnezijske učinke,
• (±)-koncentrikolid deluje protivirusno.

Ftalidi imajo tudi protimikrobne, protitrombocitne in analgetične lastnosti.

Kumarini

To so sekundarni metaboliti rastlin in gliv. Te heterociklične spojine vsebujejo benzenski obroč, povezan z α-pironom. Pozornost vzbujajo zaradi protivirusnega, protirakavega, Alzheimerjevega preprečevanja, antidepresivnega, antibiotičnega (armilarin), protivnetnega (skopoletin) in antikoagulacijskega (varfarin in dikumarol) delovanja.

Kumarini se pogosto uporabljajo v kozmetični, barvilni in živilski industriji ter kot luminiscenčni materiali.

Furanokumarini

Spojine, ki vsebujejo furanski obroč, povezan s kumarinskim skeletom. Rastline jih proizvajajo kot odziv na stres in kot zaščito pred plenilci, kot so glive, bakterije in žuželke. Furanokumarini se uporabljajo za zdravljenje kožnih bolezni.

Spirolaktoni

To so naravno prisotne spojine, ki sestavljajo veliko družino strukturno raznolikih molekul s širokim spektrom bioloških aktivnosti:

• protimikrobno (spiroindikumid A),
• antimikotiki (perrenniporid A),
• protivnetno (abiespirozid A),
• antiparazitski (plumericin),
• protivirusni (biyouyanagin B),
• citotoksičen (yaoshanenolid A).

Poleg naravno prisotnih spojin so med spirolaktoni tudi sintetični steroidi, znani kot 17α-spirolaktoni. Najbolj znan član tega razreda je spironolakton zaradi svojega antagonizma do aldosterona, hormona v sistemu renin-angiotenzin-aldosteron, ki je povezan s hipertenzijo, hipertrofijo srca ter fibrozo srca in žilja.

Strigolaktoni

To so fitohormoni, izolirani iz rastlin rodov Striga in Orobanche. Strigolaktoni spodbujajo kalitev semen parazitskih rastlin ob zaznavi gostitelja, uravnavajo rast rastlin, zavirajo kalitev in posredujejo pri podzemni kemični komunikaciji med rastlinami in sosednjimi organizmi. Najbolj znani naravni primeri imajo triciklično jedro ABC z γ-laktonom kot enim od obročev in eksocikličnim D obročem butenolida. To strukturo najdemo v 5-deoksistrigoli.

Strigolaktoni se uporabljajo kot dodatki za tla za zatiranje plevelov, s čimer se zmanjšajo kmetijske izgube, povezane s škodo zaradi plevelov. Te spojine povzročajo samomorilsko kalitev. To pomeni, da signali, ki jih oddaja prisotnost izoliranih rizosferskih spojin ali sintetičnih ekvivalentov, povzročijo kalitev parazitskih semen brez prisotnosti gostitelja, kar povzroči smrt plevela.

Makrolaktoni

Makrolaktoni ali makrociklični laktoni vsebujejo obroče z 12 ali celo več členi. Razvrstimo jih lahko med olide ali diolide.

Kukulidi delujejo kot feromoni in jih številne živali uporabljajo za kemično komunikacijo. Kukuolid X je bil identificiran kot feromon, ki privablja samice hrošča Oryzaephilus surinamensis, škodljivca koruze in riža.

Makrolaktini so makrolidi, izolirani iz bakterijskih sevov Bacillus in Actinomadura. Trenutno je v literaturi opisanih 19 makrolaktinov (A-S). Njihovo biološko delovanje sega od protivirusnega do protiglivičnega. Npr. makrolaktin A izkazuje močno delovanje proti virusu herpes simpleks in lahko nadzoruje razmnoževanje virusa HIV pri ljudeh. Makrolaktina T in B pa lahko zavirata glivi Alternaria solani in Pyricularia oryzae ter bakterijo Staphylococcus aureus. Tu so še kvinolidomicini A1, A2 in B1, od katerih kvinolidomicina A1 in B1 zavirata rast različnih rakavih celic, tudi odpornih na zdravila.

Kemiki, povezani z organsko kemijo, so se zaradi številnih primerov naravno prisotnih laktonov in njihovega širokega spektra bioloških aktivnosti posvetili oblikovanju laktonskih obročev.

Industrijska uporaba laktonov

Laktoni so tako zanimive snovi, da bi bilo škoda, če ne bi izkoristili njihovega potenciala. Zato se uporabljajo v različnih industrijskih panogah.

Laktoni so aromatične spojine, zato je parfumska industrija ena od največjih upravičenk. Senzorične lastnosti laktonov omogočajo pridobivanje nenavadnih arom, kot so vonj po jasminu, vaniliji ali mačji repi. Na etiketah parfumov in parfumske kozmetike je mogoče najti različne snovi z laktonsko strukturo.

Široko se uporabljajo tudi v kmetijstvu in vrtnarstvu. Nekateri laktoni imajo zelo učinkovito delovanje proti žuželkam, zajedavcem ali plevelu.

Povzetek

Družina laktonov obsega na tisoče različnih snovi. Čeprav imajo v svoji strukturi skupen element (laktonski obroč), se lahko drastično razlikujejo po svojem delovanju. V poljudnoznanstvenih besedilih niso deležni tolikšne pozornosti kot na primer polifenoli, vendar je še vedno veliko laktonov, ki imajo izjemne učinke na zdravje ljudi. Prav laktonom gre zahvala za koristi zelišč, kot sta ašvaganda ali gingo biloba. Prisotnost laktonov v naravi in nadaljnje raziskave o njih odpirajo vrata znanstvenikom, da pridobijo nova orodja za razvoj novih in boljših zdravil, ki bodo reševala življenja ljudi. Držimo pesti, da bomo lahko v čim večji meri izkoristili moč laktonov!

Viri:

• Mazur M, Maslowc D. Antimikrobna aktivnost laktonov. Antibiotics (Basel). 2022 Sep 29;11(10):1327. doi: 10.3390/antibiotics11101327. PMID: 36289985; PMCID: PMC9598898.

• Sartori, Suélen & Nogueira, Marisa & Diaz, Gaspar. (2021). Laktoni: klasifikacija, sinteza, biološke aktivnosti in industrijska uporaba. Tetrahedron. 84. 132001. 10.1016/j.tet.2021.132001.

• Mahadevan S, Park Y. Multifaceted therapeutic benefits of Ginkgo biloba L.: chemistry, efficacy, safety, and uses (Večplastne terapevtske koristi Ginkgo bilobe L.: kemija, učinkovitost, varnost in uporaba). J Food Sci. 2008 Jan;73(1):R14-9. doi: 10.1111/j.1750-3841.2007.00597.x. PMID: 18211362.

• Mirjalili MH, Moyano E, Bonfill M, Cusido RM, Palazón J. Steroidni laktoni iz Withania somnifera, starodavne rastline za novo zdravilo. Molecules. 2009;14(7):2373-2393. Objavljeno 3. jul. 2009. doi:10.3390/molecules14072373

• Abdin MZ, Israr M, Rehman RU, Jain SK. Artemisinin, novo antimalarično zdravilo: biokemični in molekularni pristopi za izboljšanje proizvodnje. Planta Med. 2003 Apr;69(4):289-99. doi: 10.1055/s-2003-38871. PMID: 12709893.

• Ivanescu B, Miron A, Corciova A. Sesquiterpene Lactones from Artemisia Genus: Biological Activities and Methods of Analysis. J Anal Methods Chem. 2015;2015:247685. doi:10.1155/2015/247685

• Bajguz, Andrzej & Bąkała, Iwona & Talarek, Marta. (2015). Poglavje 5. Ekisteroidi v rastlinah in njihovi farmakološki učinki pri vretenčarjih in ljudeh. 10.1016/B978-0-444-63473-3.00005-8.

• Bian T, Corral P, Wang Y, et al. Kava as a Clinical Nutrient: Kava: obljube in izzivi. Nutrients. 2020;12(10):3044. Objavljeno 5. oktobra 2020. doi:10.3390/nu12103044.

• EFSA Panel za aditive za živila in vire hranil, dodanih živilom (ANS), Younes M, Aggett P, et al. Scientific opinion on the safety of monacolins in red yeast rice. EFSA J. 2018;16(8):e05368. Objavljeno 3. 8. 2018. doi:10.2903/j.efsa.2018.5368